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2020-06-08影视奇趣

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《药物猎人》:罂粟、吗啡到海洛因,鸦片类药物的历史


人类一开始是受到何种刺激,才会去劫掠自然之母(Mother Nature)架子上枝叶繁茂的植物?这股动力是不是也驱使他们去寻找万能粉末,或有透视能力的药水?答案恐怕无法得知。但我们确实知道,原始人类已经懂得摘下最有效的药草,就像奥兹冰人能找到抗寄生虫的真菌。

植物里的物质能杀死寄生虫甚至细菌,或许并不是难以想像的事,毕竟许多生物都带毒素,能用来对抗感染。但植物会不会也能镇痛、治疗痤疮(即青春痘、面疱)?植物会不会有更特殊的功效,能改善情绪、强化知觉呢?现代人已习惯到附近药房,从一排排五颜六色的药丸与糖浆中挑选所需,因此很难体会植物多幺神奇、多幺奇怪。但如果告诉你,吃了某种灌木的浆果就能在水底下呼吸呢?这种浆果当然不存在,只是,植物界竟能产生对动物身体有益的化合物,且在动物体内与在植物体内的作用毫不相同,这的确值得怀疑与惊讶。

史前人类能以某些方式找出大自然药物,并善加运用,虽然他们对这类药物的认知带有神祕与魔法色彩。但值得注意的是,某些石器时代的药物禁得起时间考验,如今仍广为使用。鸦片就是如此。鸦片堪称人类最古老的药物,若追溯起鸦片的历史,便能看出大自然的药物多幺令人费解,而人类寻找药物的过程又多令人佩服。

若把酒精归类为饮料,那幺最古老的药物就是西方社会的每个人都曾尝过的东西──罂粟酊(the tincture of poppy)。乙醯氨基酚(Percocet)、吗啡(morphine)、可待因(codeine)、羟二氢可待因酮(oxycodone)及海洛因(heroin),皆衍生自罂粟(Papaver somniferum)。这种野生植物有着色彩鲜豔的花朵,在小亚细亚很常见。鸦片是罂粟的活性成分,而鸦片的药物使用史之所以如此悠久,原因在于容易提炼:将罂粟未成熟的果实刮下,收集流出的汁液,乾燥后再磨成粉──好了,成分很纯的鸦片完成了。

早在西元前三四○○年,苏美人就使用鸦片,并称之为「Hul Gil」,意思是「快乐植物」。苏美人将罂粟带愉悦效果的知识传给亚述人,之后再传给巴比伦人与埃及人。目前已知最早提到罂粟汁的文献,是西元前三世纪的希腊哲学家、植物学家泰奥弗拉斯托斯(Theophrastus)之作;而鸦片(opium)这个字源自于古希腊文的「汁」(opion)。再后来,阿拉伯商人把鸦片引进亚洲,用以治疗痢疾:这种疾病通常会致命,其症状为喷射式腹泻。而鸦片除了有麻醉之效,也有导致便祕的作用。

鸦片的低水溶性是它做为药物的一大限制。往后四千年的製程都只是将就把鸦片泡在水中,这让许多中世纪医师想要研发更有效的製剂。这些「配方师」可说是史上最早的药物猎人,他们设法改良现有的药方。配方师只凭着前科学时代粗略的化学知识、今日被视为伪科学的鍊金术,以及粗製滥造的实验来製药,他们开发的新混合物里,非活性化合物通常与活性化合物一样多。

帕拉塞尔苏斯(Paracelsus,约1493-1541)是十六世纪的植物学家与医师,可说是药物配方猎人中的佼佼者。他提出新的鸦片剂配方:一种鸦片酒精溶剂。帕拉塞尔苏斯很迷恋这製剂的效力,遂称之为「永生之石」,后来这种製剂被改称为鸦片酊(laudanum)。和名号改易不同,以酒精做溶剂的鸦片倒是在药学史中近于永生,这种药直到二十世纪仍有人使用。

另一种也以酒精为溶剂的鸦片剂称为鸦片樟脑酊(paregoric)。它最早是在十八世纪时,由荷兰莱顿大学(University of Leiden)的化学教授勒摩特(Le Mort,全名Jakob Le Mort, 1650-1718)调配出来。读过维多利亚时期小说的读者对鸦片樟脑酊应不陌生,因为在社会剧中,女主角要是被年轻英俊的男爵拒绝,就会用鸦片樟脑酊来安抚神经衰弱。鸦片樟脑酊一词,正是源自于希腊文的「抚慰」(paregoricon)。

十八世纪还有另一种鸦片剂,称为杜佛氏散(Dover’s Powder),是一七三二年由汤玛斯.杜佛(Thomas Dover, 1660-1742)发明。科学家知道杜佛是药理学家先驱,但是一般人反倒对他的冒险事蹟比较熟悉。杜佛在剑桥大学习医,后来定居于英国港口都市布里斯托,五十岁时加入武装民船前往南极冰洋冒险。一七○九年,这群远征者登上智利外海的荒岛──不过杜佛与同行者随即发现这岛屿并非无人岛。在四年前的一场船难中,唯一倖存的苏格兰水手亚历山大.塞尔科克(Alexander Selkirk, 1676-1721)就住在这里。塞尔科克回国之后成为名人,作家丹尼尔.笛福(Daniel Defoe, 1660-1731)便是以他为灵感,写下《鲁宾逊漂流记》(Robinson Crusoe)。杜佛回英国后,发明了杜佛氏散,它呈现米白色粗颗粒状,里头有等量的鸦片与吐根酊(ipecac,过去曾是咳嗽糖浆的原料)。身为塞尔科克的救命恩人,杜佛名气扶摇直上,对他的新药销量很有帮助。

鸦片是由许多不同化合物构成的複杂混合物,包括菲(phenanthrene,包含常见的吗啡及可待因等镇痛药)与苄基异喹啉类(benzylisoquinoline,例如罂粟硷[papaverine],过去曾用来治疗血管痉挛的药物)。古早以前的配方是用水来溶解鸦片,製剂中成分可能只含百分之十的吗啡、百分之零点五的可待因、百分之零点二的蒂巴因(thebaine,一种鸦片类药物,本身缺乏临床功效,但可当成羟二氢可待因酮等其他鸦片类药物的化合启动剂)。一八二六年,年轻德国药师弗里德里希.史特纳(Friedrich Sertürner, 1783-1841)率先离析出鸦片的纯活性成分。他依照希腊的梦神墨菲斯(Morpheus)的名字,将这种化学物质命名为「吗啡」(morphine),这便促成了现代鸦片剂的诞生及滥用。

一八二七年,德国达姆城(Darmstadt)的天使药房(Engel-Apotheke)开始商业化生产史特纳的吗啡。天使药房的老闆是艾曼纽.默克(Emanuel Merck),而这间药房是在一六八八年,由艾曼纽的祖先费德里希.约考布.默克(Friedrich Jacob Merck)所创办。天使药房靠着吗啡的强劲销售力道快速扩张,后来成为默克製药公司(Merck)。默克最早向大众行销吗啡时曾吹嘘它优于鸦片,不久之后,吗啡上瘾的现象就比鸦片上瘾还普遍。

一八九七年,德国拜耳公司(Bayer Company)的研究人员使用新的合成化学法,创造出新版本的吗啡,命名为「海洛因」(heroin),盼这种药物在治病时能有「英雄式功效」。如今我们知道,海洛因无法有效治疗任何疾病,更遑论「英雄式功效」。拜耳公司最初向大众推销海洛因时还声称有止咳功效,甚至荒谬地宣称海洛因可「治疗吗啡上瘾,且无成瘾问题」。十九世纪的西尔斯公司(Sears Roebuck)还曾在邮购目录上兜售一种方便携带的海洛因随身包:一枝针筒、两针头、两小瓶拜耳海洛因及携带盒──只要区区一点五美元。

《药物猎人》:罂粟、吗啡到海洛因,鸦片类药物的历史 Photo Credit:B_A CC0

后来科学家终于发现,人体会把海洛因代谢成几种分子较小的化合物,其中包括吗啡,这表示海洛因根本无法治疗吗啡上瘾,而是直接取代吗啡。海洛因虽然可以分解成吗啡,但两种化合物却有重要差异:海洛因对使用者的精神刺激较强,带来的欣快感比吗啡更强烈,因此更容易上瘾。吗啡上瘾者用药是为了免除戒断问题,但海洛因成瘾者用药却是为了获得快感,让所有不好的事情烟消云散──至少在药效褪去之前是如此──只是,之后糟糕的情况又会回来,甚至变本加厉。大家后来发现,拜耳公司其实让鸦片剂上瘾的问题更加恶化,公司便遭到媒体挞伐,这也成为现代製药业最早的公关灾难。

数个世纪以来,鸦片剂究竟如何产生镇痛效果,仍是一大科学谜团。罂粟的镇咳功效或致瘾性,显然不是演化之手推动的。即使一九七○年代神经科学开始发展之后,人们仍然不理解为何中亚的一种草本植物能让大脑如此狂喜。终于在一九七五年,苏格兰亚伯丁大学(University of Aberdeen)与美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的两组科学家,分别解开这神经化学之谜。

他们发现,鸦片剂会对神经元的特化受体起作用,这种受体称为脑内啡受体(endorphin receptor)。发现这些受体的其中一人为艾瑞克.赛蒙(Eric Simon),他发明「脑内啡」(endorphin)一词,当做内生性吗啡(endogenous morphine)的缩写,意思是「人体自然生成的吗啡」。脑内啡是脑下垂体(pituitary gland)与下视丘(hypothalamus)自然分泌的激素,会产生幸福感,也能减轻疼痛感。激素与脑内啡受体结合,便能产生效果。人体有九种不同的脑内啡受体,而每一种鸦片化合物各以不同模式,和这九种受体产生作用。每种化合物启动受体的独特模式,便会决定产生何种生理效果,例如愉悦、止痛、镇定、便秘等等。当鸦片化合物与特定的脑内啡受体结合后,受体就会传达讯号给神经元,使其产生其它分子化合物,进而启动大脑迴路,产生愉悦感与止痛效果。

即使鸦片对人类神经系统的作用已得到解释,但自古以来的疑问仍悬而未解:为什幺花会产生这些能混淆大脑的化合物?现在科学家已提出很好的答案。多数植物经过漫长时光,演化出自我防御的毒素,以免被昆虫与动物吃掉。动物与昆虫也演化出其它反制之道,以免受到植物毒素伤害,例如肝脏酵素可降解毒素,或发展出血液与脑之间的屏障,避免毒素进入中枢神经系统。在动物界与植物界永无止尽的军备竞争之下,植物化合物是生物界生死斗一路发展下来的产物。科学家推测,罂粟的鸦片化合物是要演化成能抵抗昆虫的神经毒素。

不过,罂粟的鸦片剂只是二流毒素,它固然会改变甲虫与幼虫的行为,但其他植物的毒素更致命,番木鳖硷(strychnine)就是一例。毒药番木鳖硷能引发肌肉抽搐,进而导致窒息。不过,虽说是二流,鸦片剂的「毒素」已足以保护罂粟不遭虫咬,使罂粟得以活到二十一世纪。

罂粟演化出鸦片剂,削弱对这种毒素敏感的害虫威力,而在此同时,哺乳类走上了截然不同的演化之路,神经元里演化出阻挡疼痛的受体──这种受体恰好会对鸦片化合物有反应。罂粟中製造鸦片剂的植物化学系统,和动物对鸦片剂起反应的系统完全不一样。光从统计机率来看,植物的粗糙驱虫剂,其分子排列极不可能也成为哺乳类複杂大脑的疼痛调控因子。但总之大自然从巴别塔製药图书馆中选出了一本化学书,同时处理两种截然不同的任务。

喜欢找乐子的新石器时代人类祖先,无意间发现罂粟花乳汁的美好效果后,便开始从最愉悦醉人的罂粟中挑出种子。经过数万年的人择,如今各种现代罂粟品种可说是一座座的鸦片工厂,其效力已比人类祖先在中亚乾草原上发现的原始品种强了好几倍。研究显示,若透过选择性育种(selective breeding),只要区区几个世代,即可大幅提升植物中的药理活性成分的效价。大麻就是一例。若以活性成分四氢大麻酚(THC)的浓度来看,如今大麻属植物的迷幻药效力,是一九六九年在胡士托音乐节(Woodstock Festival)参加者所抽大麻的七倍。

鸦片对人类大脑的效果无法一概而论,但其影响之所以如此重要,多少是因为人类只要摄取任何从植物中找到的化合物,恐怕都没什幺好事。若随意咀嚼一种叶子、根或莓果,你十之八九会不舒服。目前已知的三十万种植物中,仅有百分之五可食。世界上可以吃的食物中,百分之七十五是取自十二种(species)植物与五种动物。然而,这本史前药物猎人所发现的辩白书,却是一种会影响心智的植物麻醉药,且成了人类史上最畅销的药物。光是在二○一一年,医师就开了超过一亿三千万份的维可汀(Vicodin,从可待因衍生的鸦片类药物)处方,比当年度任何药物还多。

相关书摘 ▶《药物猎人》:对细菌一无所知的19世纪,如何平息霍乱?

书籍介绍

本文摘录自《药物猎人:不是毒的毒 x 不是药的药,从巫师、植物学家、化学家到药厂,一段不可思议的新药发现史》,脸谱出版

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作者:唐诺・克希(Donald R. Kirsch)、奥吉・欧格斯(Ogi Ogas)
译者:吕奕欣

从药学研究和制度变迁,看到药房、药师、药厂、药学院的起源故事,前科学时期的千年药草学,如何发展成现代两百年的医药化学,翻开药物猎人的笔记,跟着绝命毒师的脚步,阅读一本专讲药物的医学史,寻访一个药毒不分家的奇异世界。

从古至今药物的发现历程中,有着许多乍看迷信、不科学、充满奇蹟的试药经历,例如乡间药房的草药学、中世纪作坊里的鍊金术、工业革命的化学染料工厂,后来都成为二十一世纪实验室化学、细菌论和药理学的基础。身处药厂四十年的药物猎人唐诺‧克希博士回顾製药业的前世今生,探索药学与科技、商业发展之间的关联,诉说这群药物猎人与细菌、病毒、人体生理祕密无止尽奋斗的奇闻轶事,并揭示药学在社会演进中扮演的角色。在人类大历史中,少不得药物猎人这块被忽略却关键的拼图。

《药物猎人》:罂粟、吗啡到海洛因,鸦片类药物的历史 Photo Credit: 脸谱出版

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